大规模基因分析找到暴食相关DNA区域，并揭示与厌食症的反向体重关联

一项大规模遗传分析识别出了与暴食行为和神经性厌食症相关的DNA区域，表明这两者与其他精神疾病存在遗传关联，但在体重方面却走向相反的方向。这些发现发表在Nature Mental Health上，将进食障碍遗传学的研究范围拓展到了长期以来聚焦的厌食症之外。

神经性厌食症是一种个体对体重增加产生强烈恐惧的病症，导致他们严重限制食物摄入，以维持危险的低体重。暴食行为则表现为反复出现进食异常大量食物并伴随失控感的情况。

进食障碍之间也存在重叠，人们常常随着时间推移从一种诊断转向另一种诊断。2010年的一项双胞胎研究发现，神经性厌食症与神经性贪食症（患者体重正常或偏高，暴食后试图通过呕吐或禁食等行为进行补偿）共享中等比例的遗传风险。然而，大规模基因定位研究一直以厌食症为中心：同一研究联盟2019年的一项研究识别出了首批与该病症相关的八个遗传区域，其作者认为厌食症既有精神根源也有代谢根源。

暴食在遗传学上受到的关注要少得多，尽管它出现在多种进食障碍中。同一网络成员2021年的一项研究发现，暴食型进食障碍患者往往携带更多与较高体重指数（BMI，即体重相对于身高的衡量指标）相关的遗传变异，这指向了直接绘制暴食遗传图谱的必要性。

这项新研究由卡罗林斯卡学院的Jet D. Termorshuizen以及伦敦国王学院的Helena L. Davies和Sang-Hyuck Lee共同领导（三人贡献相同），伦敦国王学院统计遗传学高级讲师Jonathan Coleman是资深作者之一。该工作由国际研究合作组织精神疾病基因组学联盟进食障碍工作组开展。

“我们此前曾开展过一项大型神经性厌食症遗传研究，我们希望对此进行扩展，并发现更多与该病症相关的基因组区域，”Coleman对PsyPost表示。“这很有价值，因为它提供了有用的遗传信息，其他人可以用这些信息更深入地研究神经性厌食症。然而，我们也希望超越神经性厌食症，并超越诊断（诊断基于对观察到的症状进行分组，而非基于生物学）。”

“出于这个原因，我们希望开展一项关于暴食的大型遗传研究，因为这是一个关键的、研究不足的症状，存在于不同的进食障碍（神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍）和不同的情境中（值得注意的是，这些障碍与BMI的关系各不相同），”他补充道。“对暴食进行大型遗传研究将使我们能够理解一种进食行为（暴食）的遗传学与一种进食障碍（神经性厌食症）的遗传学之间的关系，以及一种常见的进食症状（暴食）与其他常见症状和状况（如身体成分指标）之间的关系。”

研究人员进行了一项全基因组关联荟萃分析，该分析汇集了多项研究的结果，每项研究都扫描了许多人的基因组，以寻找与某一特征相关的遗传变异。他们分析了27项研究，其中14项曾参与该联盟2019年的分析，比较有暴食行为史或厌食症的人与没有这些状况的人的DNA。

样本量非常庞大，暴食分析包括39,279例病例和1,227,436名对照，神经性厌食症分析包括24,223例病例和1,243,971名对照。主要分析中的所有参与者均为欧洲血统。

暴食的定义较为宽泛：如果人们描述自己进食异常大量的食物并伴有失控感，对关于暴食的单个问题回答“是”，或报告被诊断为贪食症或暴食障碍，即使未经卫生专业人员确认，也被计为病例。大多数病例为女性，占暴食组的96%和厌食症组的94%。

研究人员分析了数百万个遗传标记，以查看某些变异是否更频繁地出现在有这些进食行为的人中。他们还计算了遗传相关性，将进食障碍的遗传模式与精神疾病和BMI等其他特征的遗传模式进行比较。为了查看进食障碍的遗传风险是否只是控制体重基因的副作用，他们用数学方法分离出了BMI的遗传影响。

该分析确定了六个与暴食行为相关的独立遗传区域。其中一些此前曾与吸烟、冒险行为以及女孩初次月经的年龄有关。其中一个位于FTO附近，这是一个以与肥胖相关而闻名的基因区域；它与暴食相关，但与厌食症无关，作者认为FTO与较高BMI的关联可能部分通过暴食起作用。

对于厌食症，研究人员确定了八个遗传区域：六个曾在2019年研究中出现，两个是新的。由于新分析重复使用了大量相同数据，重复发现并非完全独立的验证，且早期研究中的两个区域不再达到显著性阈值。团队还发现了一个与厌食症限制型（即人们限制食物摄入，没有规律的暴食或清除行为）特别相关的区域。

在比较这两种状况时，暴食和厌食症共享一些遗传影响。它们显示出0.46的遗传相关性，这是衡量相同遗传变异影响两种特征程度的指标，其量表上0表示没有共享遗传影响，1表示完全重叠。这两种状况都与重度抑郁症、焦虑症和精神分裂症等精神问题呈正向遗传相关性。

这些发现与PsyPost在2023年报道的研究大体一致，该研究发现重度抑郁症患者比健康志愿者报告了更多紊乱的进食行为。那项研究直接在患者中测量症状，而新研究则在遗传变异层面考察重叠。

然而，这两种情况在精神疾病方面也存在差异。厌食症与强迫症存在遗传关联，而暴食症则没有。暴食症与ADHD的关联更强，并且与厌食症不同，它在遗传上与吸烟、问题饮酒和一般风险承受能力相关。

尽管在精神疾病方面存在共同关联，暴食症和厌食症在与身体测量指标的遗传相关性上却呈现相反的方向。暴食症的遗传标记倾向于与较高的BMI和较高的体脂率相关。相比之下，厌食症的遗传标记与较低的BMI和较低的体脂率相关，不过厌食症与天生非常瘦之间没有遗传重叠，这表明其遗传学反映的不仅仅是低体重。

研究人员还发现，这些进食障碍特征在很大程度上与单纯的体重调节不同。使用一种统计技术将BMI共享的遗传影响分离出来后，他们发现这一共享成分仅占暴食症遗传信号的约12%，占厌食症的约10%，绝大部分独立于体重遗传学。

“神经性厌食症不仅仅是低体重遗传易感性的结果，同样，暴食症也不仅仅是对高体重遗传易感性的反应，”Coleman解释道。“两者都与彼此、与其他精神疾病和特征存在遗传关联，但各自也有独特的遗传特征。”

最后，研究团队生成了多基因风险评分，该评分基于许多微小的遗传变异来总结一个人的整体遗传风险。当研究人员将基于欧洲数据构建的厌食症风险评分应用于来自日本和韩国的两项小型研究（合计约150例厌食症病例）时，较高的评分与较高的厌食症患病几率相关，不过它们仅解释了约1.3%的风险变异。这表明厌食症的一些遗传因素在不同祖先群体中是共享的。

“单个变异对精神特征和疾病的影响总体上非常小，但这类变异数量众多，它们的影响加在一起，其规模就与其他风险因素（如不良生活事件）相当了，”Coleman指出。“这对神经性厌食症和暴食症同样适用。”

“实际来说，这些单个效应并不十分重要——大多数携带任何特定变异风险版本的人都不会暴食，”他说。“然而，变异的组合（我们称之为多基因评分）具有中等效应，我们希望进一步的研究能够表明，它未来可以与家族史和生活事件史等已知的非遗传风险因素一起发挥作用。”

与所有研究一样，也有一些需要注意的局限。主要限制是严重依赖欧洲血统的参与者。将这些发现应用于全球其他人群需要谨慎，因为遗传背景和环境的差异可能影响遗传风险。

由于各项研究使用了不同的病例识别方法，且一些对照参与者从未接受过进食障碍筛查，这些分组可能比基于临床的研究更为混杂。样本以女性为主也意味着结果可能不完全适用于男性。

诊断交叉是另一个需要留意的因素。人们的进食障碍症状会随时间变化，这意味着一个患有限制型厌食症的人可能在数年后出现暴食症状。由于数据依赖于横断面研究——即只截取某一时间点的快照——某一类别中的一些人最终可能迁移到另一类别，不过作者指出，诊断交叉更可能是掩盖了真实的遗传差异，而非制造出虚假差异。

尽管这些综合得分在群体层面上确实携带了关于风险的真实信息，但作者指出，它们对个体而言仍是较弱的预测指标：在欧洲数据中，厌食症得分仅解释了风险变异的约2.3%，暴食得分仅约0.3%。若不结合其他风险因素，它们仍无法判断某个特定个体是否会患上进食障碍。作者希望开展更大规模的研究，纳入多种进食障碍诊断和全球各祖先群体，以构建更完整的生物学图谱。

“同样重要的是，人们要明白这很大程度上仍是进行中的工作，”Coleman说。“我们尚未完全理解神经性厌食症或暴食症的遗传学，距离能够利用遗传学来帮助治疗这些疾病还有很长的路要走。”

“但我们的理解已足以说明，尽管遗传在这些疾病中起作用，但两者都不是由遗传决定的，支持性治疗和支持性社会环境对两者都有帮助，”他总结道。

这项研究《暴食行为与神经性厌食症的全基因组元分析揭示进食障碍表型的独特与共享生物学机制》由 Jet D. Termorshuizen、Helena L. Davies、Sang-Hyuck Lee、Jessica K. Dennis、Christopher Hübel、Jessica S. Johnson、Yi Lu、Melissa A. Munn-Chernoff、Triinu Peters、Baiyu Qi、Katherine E. Schaumberg、Rebecca H. Signer、Karanvir Singh、Abigail R. ter Kuile、Laura M. Thornton、Jiayi Xu、Shuyang Yao、Zeynep Yilmaz、Ruyue Zhang、Johan Zvrskovec、Mohamed Abdulkadir、Ziada Ayorech、Elizabeth C. Corfield、Alexandra Havdahl、Kristi Krebs、Taralynn M. Mack、Maria Niarchou、Teemu Palviainen、Julia M. Sealock、Jessica H. Baker、Andrew W. Bergen、Andreas Birgegård、Vesna Boraska Perica、Katharina Bühren、Roland Burghardt、Matteo Cassina、Giovanni Castellini、Enrico Collantoni、James J. Crowley、Unna N. Danner、Franziska Degenhardt、Janiece E. DeSocio、Christian Dina、Monika Dmitrzak-Węglarz、Laramie E. Duncan、Karin M. Egberts、Lenka Foretova、Ina Giegling、Fragiskos Gonidakis、Scott D. Gordon、Jakob Grove、Sébastien Guillaume、Jerry D. Guintivano、Annette M. Hartmann、Konstantinos Hatzikotoulas、Stefan Herms、Hartmut Imgart、Susana Jiménez-Murcia、Antonio Julià、Gursharan Kalsi、Deborah Kaminská、Leila J. Karhunen、Hannah L. Kennedy、Kirsty M. Kiezebrink、Theresa Kolb、Janne T. Larsen、Dong Li、Lisa Lilenfeld、Mario Maj、Morten Mattingsdal、Paolo Meneguzzo、Allison L. Miller、Karen S. Mitchell、Alessio Maria Monteleone、Catherine M. Olsen、Leonid Padyukov、Richard Parker、Michaela A. Pettie、Dalila Pinto、Anu Raevuori、Samuli Ripatti、Marion E. Roberts、Paolo Santonastaso、Androula Savva、Ulrike H. Schmidt、Alexandra Schosser、Jochen Seitz、Lenka LS Slachtova、Agnieszka Slopien、Sandro Sorbi、Peter S. Straub、Jin P. Szatkiewicz、Friederike I. Tam、Elena Tenconi、Alfonso Tortorella、Artemis Tsitsika、Annemarie A. van Elburg、Gudrun Wagner、Hunna J. Watson、Roger AH Adan、Lars Alfredsson、Ole A. Andreassen、Helga Ask、Anders D. Børglum、Harry A. Brandt、David Collier、Steven Crawford、Scott Crow、Lea K. Davis、Martina de Zwaan、George Dedoussis、Danielle M. Dick、Stefan Ehrlich、Xavier Estivill、Angela Favaro、Fernando Fernández-Aranda、Krista Fischer、Andreas J. Forstner、Philip Gorwood、Hakon Hakonarson、Johannes Hebebrand、Beate Herpertz-Dahlmann、Anke Hinney、James I. Hudson、Craig Johnson、Jennifer Jordan、Allan S. Kaplan、Jaakko Kaprio、Andreas FK Karwautz、Martien JH Kas、Walter H. Kaye、James L. Kennedy、Martin A. Kennedy、Anna Keski-Rahkonen、Youl-Ri Kim、Kelly L. Klump、Mikael Landén、Stéphanie Le Hellard、Kelli Lehto、Qingqin S. Li、Jolanta Lissowska、Jurjen J. Luykx、Sarah L. Maguire、Nicholas G. Martin、Manuel Mattheisen、Sarah E. Medland、Philip Mehler、Nadia Micali、James E. Mitchell、Palmiero Monteleone、Preben Bo Mortensen、Benedetta Nacmias、Roel A. Ophoff、Hana Papezova、Nancy L. Pedersen、Liselotte V. Petersen、Luisa S. Rajcsanyi、Nicolas Ramoz、Ted Reichborn-Kjennerud、Valdo Ricca、Stephan Ripke、Dan Rujescu、Filip Rybakowski、Stephen W. Scherer、Margarita CT Slof-Op ‘t Landt、Howard Steiger、Patrick F. Sullivan、Beata Świątkowska、Eric F. van Furth、Tracey D. Wade、Thomas Werge、David C. Whiteman、D. Blake Woodside、Ya-Ke Wu、Stephan Zipfel、Cynthia M. Bulik、Laura M. Huckins、Gerome Breen 和 Jonathan R.I. Coleman 共同撰写。