血液环状RNA或可预测SSRI抗抑郁药反应

一个长期存在的临床难题

重度抑郁症的药物治疗常从试错开始。SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）是常用的一线药物，但报道指出，不到一半的患者在第一种抗抑郁药后症状缓解。患者往往要花数月换药，才能找到适合自己的方案。目前医生缺少能提前判断某种药是否有效的生物学检测——现有基因检测只能提示代谢速度，无法预测药物是否真能改善抑郁症状。

CDR1as：从大脑泄漏到血液的分子

研究聚焦一种叫CDR1as的环状RNA。环状RNA是闭合环状的遗传分子，没有暴露的末端，因此不易被体内降解酶分解，寿命比普通线性RNA长。这类分子在大脑中浓度很高，参与调节神经元的连接与通讯，其中一些能穿过血脑屏障进入血液，使研究者可以通过普通抽血检测到来自大脑的信号。

CDR1as在大脑中含量丰富，在其他人体组织中却很少见，这使它成为一个有吸引力的候选标志物。研究团队由Circular Genomics的Grigorios Papageorgiou、Eleni T. Tzavara、Nikolaos Mellios，以及德克萨斯大学西南医学中心的Madhukar H. Trivedi等人领导，分析了两个独立临床试验中即将开始服用舍曲林的患者基线血样。

预测的是药物，而非泛泛的好转

结果显示，治疗八周后对舍曲林无反应的患者，基线CDR1as水平明显更高；症状缓解者基线水平较低，未患病的对照者也较低。用药后，反应良好者的CDR1as水平上升，无反应者则没有这种上升。

为排除“只是预测一般性好转”的可能，研究者检查了其他治疗组：基线CDR1as水平既不能预测安慰剂组的改善，也不能预测换用安非他酮后的缓解。研究者还分析了服用氟西汀、西替利嗪、艾司西酞普兰等SSRI的患者血样，发现该标志物在这些药物中同样能识别反应良好者；而在其他类别抗抑郁药中则没有预测作用。这提示该分子与SSRI这一类药物的作用机制存在特定联系。

机制线索与明确的局限

为理解这一分子的产生过程，团队在小鼠身上做了实验：阻断5-HT2A型5-羟色胺受体后，小鼠三个脑区的Cdr1as水平下降；阻断多巴胺或谷氨酸受体则没有类似变化。在实验室培养的人与小鼠神经细胞中，抑制脑源性神经营养因子的受体也会减少该环状RNA的生成。这些实验为“5-羟色胺系统活动—CDR1as生成”之间提供了一条机制线索。

研究者也指出了检测的边界：在有躁狂家族史的抑郁患者中（常提示未被诊断的双相障碍），该检测表现较差；排除这些患者后，预测准确性有所提高。严重头部外伤或中风等可能破坏血脑屏障的事件，也可能人为改变血液中该分子的含量，未来需要验证。此外，高基线水平与快感缺失、社交退缩等症状相关，而这些症状常见于历史上较难用SSRI治疗的抑郁亚型，二者如何重叠仍待研究。

重度抑郁症的治疗往往需要反复试错，但一种血液检测或许很快就能帮助医生在首次尝试时就选对药物。研究人员在血液中发现了一种环状RNA分子，可预测患者是否会对一类常用抗抑郁药产生反应。该研究结果发表在Molecular Psychiatry上。

全球有数百万人患有重度抑郁症。医生通常将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（俗称SSRIs）作为一线医学防御手段开具处方。这类药物阻断大脑中5-羟色胺的再吸收，使更多这种化学物质可用于帮助神经细胞之间传递信息。

不到一半的患者在尝试首次开具的抗抑郁药后症状得到缓解。这迫使患者花费数月时间尝试不同药物，才能找到一种有效的药物。漫长的等待给个人带来沉重负担，也给医疗系统增加了大量成本。

医学专业人员目前缺乏生物学检测手段来预测哪种药物对特定个体有效。现有的基因检测可以显示一个人的身体代谢某种药物的速度，但无法预测该药物是否真能缓解抑郁症状。

为了寻找更好的生物学指标，一个研究团队对环状RNA进行了研究。这是一类稳定的环状遗传分子，可影响其他基因的运作方式。由于它们没有暴露的末端，能够抵抗体内的降解酶，因此寿命远长于标准的线性RNA分子。

环状RNA在大脑中高度集中，有助于调节神经元的连接和通讯。其中一些分子能够穿过血脑屏障——这道半透膜将循环血液与脑液分隔开来。由于它们以稳定形式渗入血流，研究人员可以通过标准抽血检测到源自大脑的环状RNA。

这项研究由Circular Genomics的科学家Grigorios Papageorgiou、Eleni T. Tzavara和Nikolaos Mellios，以及美国和法国多家研究机构的科研人员领导，德克萨斯大学西南医学中心的Madhukar H. Trivedi也参与其中。他们聚焦于一种名为CDR1as的特定环状RNA。这种分子在大脑中含量极高，但在其他人体组织中很少发现。

研究人员首先分析了参加两项独立临床试验的患者的基线血液样本。他们从即将开始服用SSRI舍曲林的重度抑郁症患者血液中提取了RNA。研究团队使用一种扩增遗传物质的技术，测量了每位患者CDR1as的初始水平。

研究团队发现，治疗八周后对舍曲林无反应的患者，其血液中CDR1as的基线水平明显更高。症状得到缓解的患者，该分子的初始水平较低。研究人员还观察到，未患病的对照受试者该分子的基线水平也较低。

利用临床试验设计，研究人员还在患者开始服用舍曲林后的不同时间间隔测量了他们的血液。他们发现，对药物反应良好的患者在开始治疗后CDR1as水平出现上升。而对药物无反应的患者，该分子浓度没有出现这样的上升。

为了检验这种分子是否只是预测总体改善而非特定的药物反应，研究人员考察了其他治疗组。他们测量了服用安慰剂药片患者的基线血液水平。他们还评估了对舍曲林无反应、随后换用安非他酮（一种不同类型的抗抑郁药）的患者。

CDR1as的基线水平无法预测患者在安慰剂下是否会感觉好转。该分子也无法预测患者在服用安非他酮期间是否会获得缓解。这表明该生物标志物与舍曲林的作用机制存在特定关联。

研究团队随后想了解这种预测能力是否适用于整个SSRI药物类别。他们检测了其他临床项目中服用氟西汀、西酞普兰或艾司西酞普兰患者的血液样本。他们还分析了一项小型研究中服用血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等替代药物患者的样本。

研究人员观察到，CDR1as水平成功识别出在多种SSRI（而不仅是舍曲林）下状况良好的患者。在评估服用其他类别抗抑郁药的患者时，该分子的水平无法预测症状缓解。这指向了这种环状RNA与SSRI药物整体之间的特定关系。

为了确切了解大脑如何产生这种环状RNA，团队在小鼠身上进行了实验。他们给动物施用不同的化合物以阻断特定的脑受体。随后他们提取脑组织，测量Cdr1as（人类分子在小鼠中的对应物）的变化。

当研究人员阻断血清素5-HT2A受体时，小鼠大脑三个不同区域的环状RNA水平均出现下降。阻断多巴胺或谷氨酸受体则未产生类似的分子水平下降。这确立了血清素系统活动与该环状RNA产生之间的直接联系。

研究人员在实验室培养的人类和小鼠神经细胞上进行了最后一组实验。他们用抑制脑源性神经营养因子（一种促进神经元存活和生长的蛋白质）的化学物质处理细胞。抑制该蛋白质的受体导致细胞产生的环状RNA减少。

研究人员指出，某些疾病可能干扰这种血液检测的准确性。例如，在有躁狂家族史（这往往是无症状双相障碍的迹象）的抑郁症患者中，该检测表现不佳。当研究人员将这些患者排除在分析之外时，检测的预测准确性有所提高。

破坏血脑屏障的医学事件也可能人为改变血流中环状RNA的数量。严重头部创伤或中风可能导致这些脑分子以异常速率渗漏到血液中。未来的研究需要验证此类身体损伤如何影响检测结果。

研究作者指出，该分子的高基线水平与快感缺失和社交退缩等特定抑郁症状相关。这些症状通常与一种历来较难用SSRI治疗的抑郁症亚型相关。进一步的研究需要探索这一生物标志物与该障碍不同临床亚型之间究竟如何重叠。

这项名为“一种脑富集circRNA血液生物标志物可预测对SSRI抗抑郁药的反应”的研究由Grigorios Papageorgiou、El Chérif Ibrahim、Victor Gorgievski、Gabriella Maxson、Evelyn Lozano、Eric Gordon、Antoine Lefrere、Marie-Julie Toupet、Philippe Courtet、Raoul Belzeaux、Jane Foster、Thomas Carmody、Roy H. Perlis、Madhukar H. Trivedi、Eleni T. Tzavara和Nikolaos Mellios撰写。